Esclerosis sistémica: forma de presentación y manejo terapéutico: experiencia de un grupo de trabajo en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas / Systemic sclerosis: clinical presentation and therapeutic management: experience from a systemic disease network / Esclerose sistêmica: forma de apresentação e manejo terapéutico: experiência de um grupo de trabalho em doenças sistêmicas autoimunes

RESUMEN: Introducción: La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad crónica y heterogénea caracterizada por fibrosis de la piel y órganos internos, vasculopatía de pequeños vasos, asociada a autoanticuerpos. El objetivo del estudio fue conocer la frecuencia, forma de presentación y tratamientos practicados en nuestro medio (Uruguay). Material y Método: Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con diagnóstico de ES (según ACR/EULAR 2013), asistidos en nuestro Grupo Trabajo en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Se analizaron las siguientes variables: edad, sexo, perfil clínico, compromiso parenquimatoso predominante, autoanticuerpos, capilaroscopía, tratamiento inmunosupresor recibido en los últimos 6 meses, motivo deindicación. Resultados: Se incluyeron 49 casos de ES. La mediana de edad fue 63 (25-85) años, 44 (90%) de sexo femenino. Perfil clínico: 5 (10%) ES sin esclerodermia, 19 (39%) ES difusa, 25 (51%) ES limitada. El parénquima predominantemente afectado fue: cutáneo en 42 (85,7%) casos, Raynaud 41 (83,7%), articular 27 (55,1%), tubo digestivo 24 (49%), enfermedad pulmonar intersticial (EPI) 16 (32,7%), hipertensión pulmonar 7 (14,3%), renal 3 (6,1%) y otros 2 (4,1%). Recibieron tratamiento inmunosupresor 17 (34,6%), siendo el motivo de inmunosupresión en 8 (16,3%) casos el compromiso respiratorio, en 5 (10,2%) el cutáneo y en 4 (8,2%) el articular. Este tratamiento se empleó más frecuentemente en la ES difusa (10 casos, 20,4%). Conclusiones: En nuestra serie predomina la ES limitada, el sexo femenino, compromiso cutáneo, fenómeno de Raynaud y manifestaciones articulares. Un tercio de los pacientes presentaron EPI. El uso de inmunosupresores predominó en pacientes con compromiso respiratorio y en la forma difusa.

ABSTRACT: Introduction: Systemic sclerosis (ES) is a chronic and heterogeneous disease characterized by fibrosis of the skin and internal organs, small vessel vasculopathy, associated with autoantibodies. The objective of the study was to know the frequency, form of presentation and treatments practiced in our environment (Uruguay). Material and method: A retrospective study of patients diagnosed with ES (according to ACR / EULAR 2013), assisted in our Working Group on Systemic Autoimmune Diseases, was conducted. The following variables were analyzed: age, sex, clinical profile, predominant parenchymal commitment, autoantibodies, capillaroscopy, immunosuppressive treatment received in the last 6 months, reason for indication. Results. 49 cases of ES were included. The median age was 63 (25-85) years, 44 (90%) female. Clinical profile: 5 (10%) ES without scleroderma, 19 (39%) ES diffuse, 25 (51%) IS limited. The predominantly affected parenchyma was: cutaneous in 42 (85.7%) cases, Raynaud 41 (83.7%), articular 27 (55.1%), gastrointestinal tract 24 (49%), interstitial lung disease (EPI) 16 (32.7%), pulmonary hypertension 7 (14.3%), renal 3 (6.1%) and other 2 (4.1%). They received immunosuppressive treatment 17 (34.6%), being the reason for immunosuppression in 8 (16.3%) cases the respiratory compromise, in 5 (10.2%) the cutaneous and in 4 (8.2%) the joint . This treatment was used more frequently in diffuse ES (10 cases, 20.4%). Conclusions: In our series, limited SS, female sex, skin involvement, Raynaud's phenomenon and joint manifestations predominate. One third of patients presented with PID. The use of immunosuppressants predominated in patients with respiratory compromise and in the diffuse form.

Resumo: Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma doença crônica e heterogênea caracterizada por fibrose da pele e órgãos internos, vasculopatia de pequeno vaso, associada a autoanticorpos. O objetivo do estudo foi conhecer a freqüência, a forma de apresentação e os tratamentos praticados no nosso meio ambiente (Uruguai). Material e Método: Realizou-se um estudo retrospectivo de pacientes diagnosticados com ES (de acordo com ACR / EULAR 2013), assistido em nosso Grupo de Trabalho sobre Doenças Autoimunes Sistêmicas. Foram analisadas as seguintes variáveis: idade, sexo, perfil clínico, comprometimento parenquimatoso predominante, autoanticorpos, capilaroscopia, tratamento imunossupressor recebido nos últimos 6 meses, motivo de indicação. Resultados. Foram incluídos 49 casos de ES. A idade mediana foi de 63 (25-85) anos, 44 (90%) do sexo feminino. Perfil clínico: 5 (10%) ES sem esclerodermia, 19 (39%) ES difuso, 25 (51%) IS limitado. O parênquima predominantemente afetado foi: cutâneo em 42 (85,7%) casos, Raynaud 41 (83,7%), articular 27 (55,1%), trato gastrointestinal 24 (49%), doença pulmonar intersticial (EPI) 16 (32,7%), hipertensão pulmonar 7 (14,3%), renal 3 (6,1%) e outros 2 (4,1%). Eles receberam tratamento imunossupressor 17 (34,6%), sendo motivo de imunossupressão em 8 (16,3%) casos o comprometimento respiratório, em 5 (10,2%) cutâneo e em 4 (8,2%) a articulação . Este tratamento foi utilizado mais frequentemente em ES difusa (10 casos, 20,4%). Conclusões: Em nossa série, SSs limitados, sexo feminino, envolvimento da pele, fenômeno de Raynaud e manifestações articulares predominam. Um terço dos pacientes apresentou PID. O uso de imunossupressores predominou em pacientes com comprometimento respiratório e na forma difusa.

Autoimmune thyroid disease as a risk factor for angioedema in patients with chronic idiopathic urticaria: a case-control study / Doença autoimune da tireoide como um fator de risco para angioedema em pacientes com urticária crônica idiopática: um estudo caso-controle

CONTEXT AND OBJECTIVE: An association between chronic idiopathic urticaria (CIU) and autoimmune thyroid disease (ATD) has been reported. However, there have not been any reports on whether ATD raises the risk of angioedema, which is a more severe clinical presentation of CIU. Thus, the aim of the present study was to evaluate whether the risk of angioedema is increased in patients with CIU and ATD. DESIGN AND SETTING: Case-control study including 115 patients with CIU at a tertiary public institution. METHODS: The patients were evaluated with regard to occurrence of angioedema and presence of ATD, hypothyroidism or hyperthyroidism. RESULTS: Angioedema was detected in 70 patients (60.9%). There were 22 cases (19.1%) of ATD, 19 (16.5%) of hypothyroidism and nine (7.8%) of hyperthyroidism. The risk among patients with ATD was 16.2 times greater than among those without this thyroid abnormality (confidence interval, CI = 2.07-126.86). The odds ratio for hypothyroidism was 4.6 (CI = 1.00-21.54) and, for hyperthyroidism, 3.3 (CI = 0.38-28.36). CONCLUSIONS: Patients with CIU and ATD presented greater risk of angioedema, which reinforces the idea that a relationship exists between this allergic condition and thyroid autoimmunity. This finding could imply that such patients require specifically directed therapy.

CONTEXTO E OBJETIVO: A associação de urticária crônica idiopática (UCI) com doença autoimune da tireoide (DAT) é relatada. Porém, não foram encontrados relatos se a DAT eleva o risco de angioedema, uma apresentação clínica mais grave da UCI. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar se o risco de angioedema está aumentado em pacientes com UCI e DAT. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo caso-controle, incluindo 115 pacientes com UCI em uma instituição pública terciária. MÉTODOS: Os pacientes foram avaliados quanto à ocorrência de angioedema e à presença de DAT, hiper ou hipotireoidismo. RESULTADOS: Angioedema ocorreu em 70 pacientes (60,9%). Foram observados 22 (19,1%) casos de DAT, 19 (16,5%) de hipotireoidismo e 9 (7,8%) de hipertireoidismo. Os pacientes com DAT apresentaram risco 16,2 vezes maior de angioedema do que os sem a alteração tireoidiana (intervalo de confiança, IC = 2.07-126.86). O odds ratio, para hipotireoidismo, foi de 4,6 (IC = 1.00-21.54) e para hipertireoidismo foi de 3,3 (IC = 0.38-28.36). CONCLUSÕES: Pacientes com UCI e DAT apresentaram maior risco de angioedema, reforçando a ideia de existência de relação entre o quadro alérgico e autoimunidade tireoidiana. Este achado poderia implicar em um direcionamento terapêutico específico para tais pacientes.

Receptores Toll-Like: ativação e regulação da resposta imune / Toll-Like Receptors: regulation of the immune responses

Os receptores Toll-Like são moléculas de superfície, presentes nas células de defesa do hospedeiro, responsáveis pelo reconhecimento deestruturas microbianas e na geração de sinais, que levam à produção de citocinas proinflamatórias essenciais para a ativação das respostasimunes inatas. Em seres humanos, dez homólogos da proteína Toll já foram identificados e assim classificados (TLR1-10) cada um com diferentes funções específicas para determinado componente microbiano. Embora os receptores Toll-Like desempenhem um papel primordial na defesa do hospedeiro contra os processos infecciosos e inflamatórios, deve haver um equilíbrio entre a ativação e inativação destes receptores para evitar uma resposta inflamatória ou imunológica excessiva, como ocorre nas doenças crônicas inflamatórias e autoimunes sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico e a artrite reumatóide. Dessa forma, diversas pesquisas neste campo têm procurado alcançar um melhor entendimento dos mecanismos de ativação dos receptores Toll-Like. O objetivo principal deste estudo é fazer uma revisão de literatura sobre os receptores Toll-Like, ressaltando a geração dos sinais e as repostas imunológicas desenvolvidas no reconhecimento das diversas estruturas microbianas por estes receptores.

Toll-like receptors are surface molecules that are present in the host?s defence cells. They play an important role in detection and recognition ofmicrobial pathogens. They generate signals that induce the production of inflammatory cytokines for activation of innate immune responses.In humans, ten Toll-like receptors have been identified and designated (TLR1-10) with different functions specific to particular microbialcomponents. Although Toll-like receptors play a key role in protecting the host against infectious and inflammatory processes, and there mustbe a balance between the activation and inactivation of these receptors to avoid an excessive inflammatory or immune response, as it occurs insystemic autoimmune and chronic inflammatory diseases, such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Thus, much research in this has sought to achieve a better understanding of the mechanisms by which Toll-like receptor signalling may be regulated. Themain objective of this study is to review the literature on Toll-like receptors, emphasizing the generation of signals and the immune responsesdeveloped in recognition of microbial components for these receptors.

Lúpus eritematoso sistêmico bolhoso: diagnóstico diferencial com dermatite herpetiforme / Bullous systemic lupus erythematosus: differential diagnosis with dermatitis herpetiformis

O lúpus eritematoso sistêmico bolhoso é um subtipo raro do lúpus eritematoso sistêmico, que ocorre ainda de forma mais incomum nos pacientes pediátricos. Relatamos o caso de uma adolescente de 12 anos, apresentando lesões vésico-bolhosas em face, pescoço, tronco, mucosas oral e genital, anemia, leucocitúria estéril, FAN: 1/1280 padrão nuclear pontilhado grosso, Anti-Sm e Anti-RNP positivos. O estudo anatomopatológico sugere dermatite herpetiforme e a imunofluorescência direta revela IgG, IgA e fibrina ao longo da zona de membrana basal. Apresentamos um caso típico de lúpus eritematoso sistêmico bolhoso e enfatizamos a importância do diagnóstico diferencial com a dermatite herpetiforme.

Bullous systemic lupus erythematosus is a rare subset of systemic lupus erythematosus that is even rarer in pediatric patients. We report a case of a 12-year-old girl who presented with a vesiculobullous eruption on her face, neck, trunk and genital and oral mucosa, as well as anemia, sterile pyuria, ANA (1:1280, speckled pattern) and positive anti-Sm and anti-RNP. Pathological examination suggested dermatitis herpetiformis, and direct immunofluorescence revealed IgG, IgA and fibrin in the epithelial basement membrane zone. We present a typical case of bullous systemic lupus erythematosus and emphasize the importance of clinical and histopathological differential diagnosis with dermatitis herpetiformis.

Síndrome de Sjögren: conceitos atuais e manejo das manifestações orais / Sjögren?s syndrome: current concepts and management of its oral manifestations

A síndrome de Sjögren é doença sistêmica autoimunitária, caracterizada por infiltração linfocítica nas glândulas exócrinas. Na cavidade oral, esta síndrome potencialmente desencadeia a destruição de ácinos e ductos de glândulas salivares, ocasiona diminuição da secreção salivar com consequente xerostomia e predispõe o indivíduo à cárie dentale à doença periodontal. Com a dificuldade de diagnóstico e a necessidade de tratamento adequado para o alívio dos sintomas e a melhora do estado bucal do paciente, propõe-se uma revisão dos conceitos atuais e conduta clínica a ser adotada diante das alterações na cavidade oral, abordando-se os mecanismos etiopatogênicos, as características clínicas e histopatológicas, os métodos de diagnóstico e tratamento para doentes com síndrome de Sjögren.

Sjögren?s syndrome is a systemic autoimmune disease characterized by lymphocytic infiltration of the exocrine glands. In the oral cavity, this syndrome potentially triggers the destruction of acini and ducts of the salivary glands, causing reduction of the salivary secretion with consequent xerostomia, leaving the the individual susceptible to thedental caries and the periodontal disease. Due to difficult diagnosis and the requirement of an adequate treatment aiming at the relief of the symptoms and the improvement of the buccal health of the patient. A review of current concepts and clinical management to be adopted in the face of changes in the oral cavity, to be adopted, approachingthe pathophysiology, the clinical and histopathological features, diagnostic methods and treatment for patients with Sjögren?s syndrome.

Future perspective for diagnosis in autoimmune diseases

Human beings have taken successive approaches for the understanding and management of diseases. Initially brewed in supernatural concepts and mystical procedures, a vigorous scientific approach has emerged on the grounds of fundamental disciplines such as anatomy, microbiology, biochemistry, physiology, immunology, pathology, and pharmacology. The resulting integrated knowledge contributed to the current classification of diseases and the way Medicine is carried out today. Despite considerable progress, this approach is rather insufficient when it comes to systemic inflammatory conditions, such as systemic lupus erythematosus, that covers clinical conditions ranging from mild pauci-symptomatic diseases to rapidly fatal conditions. The treatment for such conditions is often insufficient and novel approaches are needed for further progress in these areas of Medicine. A recent breakthrough has been achieved with respect to chronic auto-inflammatory syndromes, in which molecular dissection of underlying gene defects has provided directions for target-oriented therapy. Such approach may be amenable to application in systemic auto-immune diseases with the comprehension that such conditions may be the consequence of interaction of specific environmental stimuli and an array of several and interconnected gene polymorphisms. On the bulk of this transformation, the application of principles of pharmacogenetics may lead the way towards a progressively stronger personalized Medicine.

O homem tem buscado sucessivas abordagens para o entendimento e manejo das doenças. Partindo de conceitos sobrenaturais e procedimentos místicos, uma abordagem científica vigorosa vicejou com base em disciplinas fundamentais como a anatomia, microbiologia, bioquímica, fisiologia, imunologia, patologia e farmacologia. O conhecimento integrado resultante contribuiu para a atual classificação das doenças e a formacom que a Medicina atual é praticada. Apesar deste considerável progresso, esta abordagem é insuficiente quando se trata de condições inflamatórias sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico, que abrange condições variando de formas brandas e pauci-sintomáticas até condições rapidamente fatais. O tratamento dessas condições é frequentemente insuficiente e novas abordagens são necessárias para progresso adicional nessas áreas da Medicina. Um avanço recente foi obtido no que tange às síndromes auto-inflamatórias hereditárias, nas quais a dissecção molecular dos defeitos gênicos subjacentes forneceu direcionamento para terapia orientada a alvos moleculares específicos. Esta abordagem é passível de aplicação às doenças auto-imunes sistêmicas com a compreensão de essas condições podem ser conseqüência da interação de estímulos ambientais específicos e uma gama de vários polimorfis mosgênicos interconectados. No escopo dessa transformação, a aplicação dos princípios de farmacogenéticas poderá contribuir para o progressivo desenvolvimento de uma Medicina personalizada vigorosa.

Alelos HLA-DR em pacientes com poliarterite nodosa e poliangite microscopica / Alleles HLA-DR in patients with polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis

O presente estudo avaliou a freqüência dos alelos HLA-DR em um grupo de 29 pacientes brasileiros caucasóides com PAN ou poliangiíte microscópica e investigou uma possível relação entre os alelos HLA-DR, os índices de atividade e gravidade e as manifestações clínicas de doença. O diagnóstico de cada paciente baseou-se nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para a PAN e da Conferência Internacional de Consenso de Chapel Hill (CHCC) para poliangiíte microscópica. A atividade e a gravidade da doença foram mensuradas retrospectivamente, por ocasião do diagnóstico, utilizando-se, respectivamente, o Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) e o Five-Factors Score (FFS). De acordo com o BVAS, os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles com BVAS < 22 e outro com BVAS ³ 22. De acordo com o FFS, dois grupos foram definidos: 0, quando nenhum fator de pior prognóstico foi notado e ³ 1 quando 1 ou mais fatores estavam presentes. As manifestações clínicas presentes por ocasião do diagnóstico foram avaliadas de acordo com o sistema orgânico acometido. Cinquenta e nove indivíduos caucasóides, saudáveis, da mesma população, formaram o grupo controle. A tipagem dos alelos HLA-DR foi realizada através da técnica de amplificação pela reação em cadeia da polimerase (PCR), utilizando-se sequências específicas de primers DR de baixa resolução. No grupo total de casos, encontrou-se uma maior frequência estatisticamente significativa de HLADRB1* 16 (p=0.023) e DRB4*01 (p=0.048) nos pacientes com BVAS ³ 22. Os pacientes com FFS=0 apresentaram uma maior frequência estatisticamente significativa de HLA-DRB1*03. A frequência de HLA-DRB1*11 e/ou B1*12 (p=0.046), B1*13 (p=0.021) e B3 (p=0.008) foi significativamente maior nos pacientes com envolvimento do trato gastrintestinal...

The aim of this study was to evaluate the frequency and clinical associations of HLA-DR alleles in Brazilian Caucasian patients with polyarteritis nodosa (PAN) or microscopic polyangiitis (MPA). We evaluated 29 Caucasian patients with vasculitis classified as PAN or MPA according to the American College of Rheumatology (ACR) 1990 Criteria and Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) nomenclature for vasculitis. HLA-DR alleles were typed using polymerase chain reaction-amplified DNA, hybridized with sequence specific low resolution primers. DNA obtained from 59 Caucasian healthy blood donors were used as control. In order to evaluate if a specific HLA may have influence on the clinical profile of those diseases, we also divided the patients according to Birmingham vasculitis score (BVAS) and Five-Factors Score (FFS) at the time of diagnosis. Increased frequency of HLA-DRB1*16 (p=0.023) and DRB4*01 (p=0.048) was found in patients with higher disease activity at the time of diagnosis (BVAS ³ 22). Patients with less severe disease (FFS=0) had a higher frequency of HLA-DRB1*03 (p=0.011). Patients with gastrointestinal tract involvement had significantly increased frequency of HLA-DRB1*11 or B1*12 (p=0.046), B1*13 (p=0.021) and B3 (p=0.008). In contrast, patients with renal disease, had higher frequency of DRB1*15 or DRB1*16 (p=0.035) and B5 (p=0.035). Our results suggest that HLA-DR alleles may influence PAN and MPA clinical expression and outcome.

Significado do epitope spreading na patogênese dos pênfigos vulgar e foliáceo / Significance of epitope spreading in the pathogenesis of pemphigus vulgaris and foliaceus

Os pênfigos são dermatoses bolhosas auto-imunes, em que há a produção de auto-anticorpos direcionados contra moléculas de adesão dos epitélios, levando à perda da coesão celular. A produção de auto-anticorpos ocorre quando os pacientes desenvolvem um desequilíbrio da resposta imune (quebra da tolerância imunológica), passando a reconhecer antígenos próprios. A resposta é geralmente direcionada contra um único epítopo alvo; entretanto, como conseqüência da resposta inflamatória do processo primário e do extenso dano tecidual ocasionado, pode haver exposição de componentes protéicos ocultos, levando à produção de diferentes auto-anticorpos. Assim, é possível que surja uma nova doença cutânea auto-imune, em decorrência do fenômeno intra ou intermolecular de epitope spreading. São revistos os principais conceitos desse fenômeno e sua ocorrência nas dermatoses bolhosas auto-imunes, com ênfase nos pênfigos, grupo de dermatoses bolhosas autoimunes mais prevalente no Brasil.

Pemphigus comprises autoimmune blistering skin diseases in which autoantibodies directed against antigens (epithelial adhesion molecules) are found, leading to loss of cell cohesion. The production of autoantibodies occurs due to an immune imbalance (break of immune tolerance) driving to recognition of self- antigens. The response is usually directed against an exclusive target epitope; however, due to the inflammatory response and to the extensive tissue damage, it is possible that the exposure of hidden protein components leads to distinct autoantibody production. Hence, a new autoimmune disease may occur in consequence of an intra- or intermolecular epitope spreading phenomenon. The authors review the main concepts of this phenomenon, and its occurrence in autoimmune blistering diseases, with emphasis on pemphigus, the most prevalent disease of this group in our country.

The natural history of type 1A diabetes

We can now predict the development of Type 1A (Immune Mediated) diabetes primarily through the determination of four biochemically characterized islet autoantibodies [insulin, GAD65, IA-2 (ICA512) and (Znt8)]. Prediction is possible because beta-cell destruction is chronically progressive and very slow in most, but not all individuals. We can also prevent type 1A diabetes in animal models and a major goal is the prevention of type 1A diabetes in man with multiple clinical trials underway.

Atualmente o desenvolvimento do diabetes melito tipo 1 A( imune mediado) pode ser predito através da determinação de quatro auto-anticorpos antiilhotas [antiinsulina, anti-GAD65, anti-IA2 (ICA512) e (anti-Znt8)] caracterizados bioquimicamente. A predição dessa doença é possível devido a destruição das células-beta, não em todos os indivíduos mas na sua maioria, ser crônica e lentamente progressiva. Também é possível prevenir o DM1 A em modelos animais e o objetivo maior é a prevenção dessa doença em humanos, para os quais vários protocolos clínicos estão em andamento.

Marcadores genéticos e auto-imunes do diabetes melito tipo 1: da teoria para a prática: [revisão] / Genetic and humoral autoimmunity markers of type 1 diabetes: from theory to practice: [review]

O diabetes melito tipo 1 auto-imune (DM1A) resulta da destruição auto-imune seletiva das células-beta pancreáticas produtoras de insulina. O principal determinante genético de suscetibilidade para o DM1A está em genes do complexo principal de histocompatibilidade, no cromossomo 6p211.3 (locus IDDM1), responsável por 40 por cento ou mais da agregação familiar dessa doença. O maior risco é conferido pelo genótipo do antígeno leucocitário humano HLA-DR3-DQA1* 0501-DQB1*0201/DR4-DQA1*0301-QB1*0302, e o haplótipo HLA-DR15-DQA1* 0102-DQB1*0602 é associado à proteção. Três outros loci relacionados à predisposição a DM1A são o número variável de freqüências repetidas (VNTR) do gene da insulina (IDDM2), que confere 10 por cento da suscetibilidade genética, o antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e o protein tyrosine phosphatasis nonreceptor-type 22 (PTPN22). Muitos outros genes suspeitos de predispor à auto-imunidade estão sendo investigados. O DM1A é freqüentemente associado com doença auto-imune tiroidiana, doença celíaca, doença de Addison e várias outras doenças auto-imunes, caracterizadas por auto-anticorpos órgãos-específicos, relacionados aos mesmos determinantes genéticos. Esses anticorpos são úteis na detecção de auto-imunidade órgão-específica antes do aparecimento da doença clínica, prevenindo comorbidades.

Type 1 A diabetes mellitus (T1AD) results from the autoimmune destruction of the insulin producing pancreatic beta-cells. The largest contribution to genetic susceptibility comes from several genes located in the major histocompatibility complex on chromosome 6p21.3 (IDDM1 locus), accounting for at least 40 percent of the family aggregation of this disease. The highest-risk human leukocyte antigen HLA genotype for T1AD is DR3-DQA1*0501-DQB1*0201/DR4-DQA1*0301-DQB1*0302, whereas -DR15-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotype is associated with dominant protection. Three other T1D loci associated with predisposition are the Variable Number for Tandem Repeats (VNTR) near the insulin gene (IDDM2), which accounts to 10 percent of genetic susceptibility, the Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen (CTLA-4)(IDDM 12) and the Protein Tyrosine Phosphatasis Nonreceptor-type 22 (PTPN22). Many other gene suspected to predispose to autoimmunity have been investigated. T1AD is frequently associated with autoimmune thyroid disease, celiac disase, Addison´s disease and many other autoimmune diseases, characterized by organ-specific autoantibodies and related to the same genetic background. Using these autoantibodies, organ specific autoimmunity may be detected before the development of clinical disease preventing significant morbidity.

Diabetes auto-imune latente do adulto ou diabetes melito tipo 2 magro? / Latent autoimmune diabetes of adult or slim type 2 diabetes mellitus?

A prevalência do diabetes auto-imune latente do adulto (LADA) varia em virtude da população estudada, dos critérios usados e dos anticorpos avaliados. Em 256 pacientes com menos de 25 anos, encontramos 26 (10,2 por cento) com anticorpos anti-GAD (GADA) positivos, dos quais 16 (6,3 por cento) evoluíram sem necessidade de insulina inicialmente. Embora exista controvérsias, sugere-se como critérios diagnósticos de LADA: idade entre 25 e 65 anos; ausência de cetoacidose ou hiperglicemia sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por 6 a 12 meses; e presença de auto-anticorpos (especialmente GADA). A auto-imunidade e a resistência insulínica coexistem no LADA, e a contribuição desses fatores parece estar refletida nos títulos de GADA. Um subgrupo similar aos diabéticos tipo 2, fenotipicamente e na progressão para necessidade de insulina, parece ser melhor identificado pela presença de baixos títulos de GADA, sobretudo isolados. Por outro lado, indivíduos com altos títulos de GADA e múltiplos anticorpos apresentam fenótipo mais próximo do diabetes melito do tipo 1 (DM1) clássico e são de maior risco para falência prematura das células-beta. Comparados aos diabéticos GADA-negativos, pacientes com LADA apresentam maior prevalência de outros auto-anticorpos (anti-TPO, anti-21-hidroxilase e associados à doença celíaca) e maior freqüência de genótipos e haplótipos de risco para DM1. Pacientes com altos títulos de GADA podem ser beneficiados, retardando a falência das células-beta, com a insulinização precoce e evitando-se o uso de sulfoniluréias. Em oposição, pacientes com baixos títulos de GADA aparentemente não teriam prejuízos em serem conduzidos da mesma forma que pacientes portadores de diabetes melito tipo 2 (DM2) (GADA-negativos).

The prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult (LADA) varies according to the population studied, criteria used and antibodies analyzed. In a series of 256 patients > 25 years, we found that 26 (10.2 percent) were anti-GAD antibody (GADA) positive and 16 of them (6.3 percent) progressed without initial insulin requirement. Although controversy exists, the following diagnostic criteria for LADA are suggested: age between 25 and 65 years; absence of ketoacidosis or symptomatic hyperglycemia at diagnosis or immediately thereafter, without insulin requirement for 6-12 months; and presence of autoantibodies (especially GADA). Autoimmunity and insulin resistance coexist in LADA and the contribution of these factors seems to be reflected in GADA titers. A subgroup, which is phenotypically and in terms of insulin requirement similar to type 2 diabetic patients, seems to be better identified based on the presence of low GADA titers, especially when these antibodies are present alone. On the other hand, subjects with high GADA titers and multiple antibodies show a phenotype close to that of classical DM 1 and are at a higher risk of premature beta-cell failure. Compared to GADA-negative diabetics, patients with LADA present a higher prevalence of other autoantibodies (anti-TPO, anti-21-hydroxylase and antibodies associated with celiac disease) and a higher frequency of genotypes and haplotypes indicating a risk for DM 1. Patients with high GADA titers may benefit from early insulinization and avoiding the use of sulfonylureas, delaying beta-cell failure. In contrast, patients with low GADA titers do not seem to have any disadvantage when managed as type 2 diabetic patients (GADA negative).

Lúpus induzido por drogas: da imunologia básica à aplicada: [revisão] / Drug-induced lupus: from basic to spplied immunology: [review]

O lúpus induzido por drogas (LID) é descrito como o desenvolvimento de sintomas semelhantes ao do lúpus eritematoso sistêmico idiopático, temporalmente relacionado à exposição a drogas, havendo, comumente, a resolução do quadro com a suspensão do medicamento desencadeante. A associação mais clássica é feita com a procainamida e a hidralazina. Recentemente, com a introdução de novas drogas na prática clínica, tem sido relatado um aumento no número de medicamentos implicados como causadores da doença, e a lista atual inclui quase uma centena de drogas relacionadas à ocorrência de LID. Embora descrito há mais de 60 anos, o mecanismo imunológico básico do LID ainda não está totalmente compreendido. Há várias hipóteses para o processo de indução de auto-imunidade pelas drogas, e o fenômeno geralmente é interpretado como uma inapropriada ativação do sistema imunitário. Entre as diversas teorias propostas, as mais aceitas são: a inibição da metilação do ácido desoxirribonucléico (DNA) por algumas drogas, o que permitiria a ativação das células T; a oxidação de certas substâncias pelos monócitos, gerando metabólitos ativos que ocasionariam ativação das células apresentadoras de antígenos e/ou a interferência dos metabólitos de determinadas drogas com a tolerância do sistema imune. Novos estudos são necessários para a melhor compreensão da imunopatogenia do LID, objetivando desenvolver tratamentos específicos com base no melhor conhecimento dos mecanismos patogênicos.

Drug-induced lupus (DIL) has been described as the development of idiopathic systemic lupus erythematous-like symptoms, temporarily associated to the exposition to drugs, and as a rule, the condition is improved with the suspension of the triggering medication. The most classical association is with procainamide and hydralazine. Recently, with the introduction of new drugs in the clinical practice, an increase on the number of medications associated with the occurence of the disease has been reported, and the current list includes almost one hundred drugs associated to the occurrence of DIL. The basic DIL immunologic mechanism, although described for more than 60 years, is not yet fully understood. There are several hypotheses for the drug-induced autoimmunity process, and the phenomenon is generally interpreted as an inappropriate activation of the immune system. Among the several theories proposed, the most accepted ones are: the inhibition of the DNA methylation by some drugs, what would allow the activation of T-cells; the oxidation of some substances by monocytes, what would generate active metabolites that in turn would lead to the activation of antigen-presenting cells and/or the interference of the metabolites of some drugs with the immune system tolerance. Further studies should be conducted in order to elucidate the DIL immunopathogeny with the objective of developing specific treatments based on the better knowledge on the pathogenic mechanisms.

Avaliação da associação entre doença auto-imune de tireóide e urticária crônica idiopática / Assessment of association between autoimmune thyroid disease and chronic urticaria

Vários estudos encontraram maior prevalência de Doença Auto-imune de Tireóide (DAT) em pacientes com Urticária Crônica (UC). Essa relação pode ocorrer devido à possível etiologia auto-imune em até um terço dos casos de Urticária Crônica Idiopática (UCI). No entanto, a freqüência de DAT variou de 1,14 por cento a 28,6 por cento. O princípio deste estudo foi determinar se ocorre associação entre DAT e UCI em uma população atendida em um mesmo centro de saúde. Comparamos a freqüência de anticorpos anti-tireoidianos e disfunção tireoidiana entre 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112 controles (grupo 2). Com a finalidade de fortalecer o resultado encontrado, estudamos a prevalência de UCI em 60 pacientes com DAT (grupo 3) comparados com 29 com doença não auto-imune de tireóide (DNAT) (grupo 4). Não encontramos diferença estatística quanto à presença de anticorpos anti-tireoidianos ou disfunção tireoidiana entre os grupos 1 e 2 (12,24 por cento x 9,82 por cento e 12,24 por cento x 7,14 por cento, respectivamente). O mesmo ocorreu quanto à presença de UCI entre os grupos 3 e 4 (3,33 por cento x 3,44 por cento). Em nosso estudo não foi possível demonstrar uma relação entre DAT e UCI, o que significa que diferentes populações podem apresentar maior ou menor grau de associação entre essas doenças.

Several studies found a higher prevalence of Autoimmune Thyroid Disease (ATD) in patients with Chronic Urticaria (CU). This relationship may be due to the possible autoimmune etiology in up to one third of the cases of Chronic Idiopathic Urticaria (CIU). However, the frequency of ATD ranged from 1.14 percent to 28.6 percent. The study began by determining whether there is an association between ATD and CU, in a population seen at the same clinic. We compared the frequency of anti-thyroid antibodies and thyroid dysfunction in 49 patients with CIU (group 1) and 112 controls (group 2). In order to support the result found, we studied the prevalence of CIU in 60 patients with ATD (group 3) and compared with 29 patients who had non-immune thyroid disease (NITD) (group 4). We did not find a statistical difference for the presence of anti-thyroid antibodies or thyroid dysfunction between groups 1 and 2 (12.24 percent x 9.82 percent and 12.24 percent x 7.14 percent, respectively). The same occurred for the presence of CIU among groups 3 and 4 (3.33 percent x 3.44 percent). In our study it was not possible to demonstrate a relationship between ATD and CIU, which means that different populations may present a higher or lower degree of association between these illnesses.

Sclera-Specific and non-sclera-specific autoantibodies in the serum of patients with non-infectious anterior scleritis

OBJECTIVES: to study the frequency and specificity of sclera-specific and non-sclera-specific autoantibodies in the sera of patients with anterior non-infectious scleritis. METHODS: prospective study involving 25 patients examined at the sector of Cornea and External Disease of the Department of Ophthalmology and Immuno-Rheumatology Laboratory at Federal University of São Paulo/Paulista Medicine School, during one year. The diagnosis of scleritis was according to Watson and Hayreh's (1976) classification criteria. The exclusion criterion was infectious scleritis. All the patients underwent a full clinical and ophthalmologic evaluation, including serological tests for syphilis and tuberculosis investigation. The following autoantibodies were tested: rheumatoid factor, antinuclear antibodies, anticardiolipin antibodies, ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-Sm, anti-DNA and anti-APF (antiperinuclear factor). For sclera-specific autoantibodies, sera of all patients were subjected to indirect immunofluorescence and Western blot assays, using human sclera from eye banks as a substrate. Sera from 25 healthy individuals were used as a normal control in the immunologic assays. RESULTS: as non-sclera-specific autoantibodies we detected one patient with positive rheumatoid factor, two patients with positive antinuclear antibodies, two patients with positive anticardiolipin antibody and two patients with positive anti-APF. Sclera-specific autoantibodies were detected by Western blot and immunofluorescence in the serum of two patients with scleritis. The two patients with sclera-specific autoantibodies did not show non-sclera-specific autoantibodies and also presented no evidence of autoimmune rheumatic disease. Normal controls were negative for all tested autoantibodies. CONCLUSIONS: Sclera-specific autoantibodies were detected solely in the serum of patients with isolated non-infectious anterior scleritis. Non-sclera-specific...

OBJETIVOS: estudar a freqüência e especificidade de auto-anticorpos contra antígenos específicos e não específicos da esclera no soro de pacientes com esclerite anterior não infecciosa. MÉTODOS: foi realizado estudo prospectivo envolvendo 25 pacientes examinados no Setor de Córnea e Doenças Externas do Departamento de Oftalmologia da Unifesp-EPM e no Laboratório de Imuno-Reumatologia da Unifesp-EPM, durante um ano. Os critérios de esclerite foram estabelecidos conforme a classificação de Watson e Hayreh (1976). Os critérios de exclusão foram as esclerites infecciosas. Todos os pacientes tiveram avaliações clínica e oftalmológica completas, incluindo exames laboratoriais para afastar doenças infecciosas como a sífilis e a tuberculose. Os seguintes auto-anticorpos foram testados: fator reumatóide, anticorpos antinucleares, anticorpos anticardiolipina, ANCA (anticorpos anticitoplasmáticos de neutrófilos), anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-Sm, anti-DNA e anti-APF (anticorpos antifator perinuclear). Para a pesquisa de auto-anticorpos contra antígenos específicos da esclera, o soro dos pacientes foi submetido à técnica de imunofluorescência indireta e Western-blot utilizando esclera humana obtida em banco de olhos, como substrato. Os soros de 25 pacientes hígidos foram utilizados como grupo controle nos testes imunológicos. RESULTADOS: auto-anticorpos contra antígenos não específicos da esclera foram detectados: um paciente com fator reumatóide positivo, dois pacientes com fator antinúcleo positivos, dois pacientes com anticorpos anticardiolipina positivos e dois pacientes com anti-APF. Auto-anticorpos contra antígenos específicos da esclera pela técnica de imunofluorescência indireta e Western-blot foram detectados no soro de dois pacientes com esclerite. Os dois pacientes com auto-anticorpos contra antígenos específicos da esclera não apresentavam auto-anticorpos contra antígenos não específicos da esclera nem tinham doença reumática auto-imune. Os controles...

Aterosclerose na artrite reumatóide e sua associação com auto-imunidade humoral / Atherosclerosis in rheumatoid arthritis and its relationship with humoral autoimmunity

Objetivos: Muitas questões permanecem sobre as causas da aterosclerose acelerada nos pacientes com doenças inflamatórias sistêmicas como a artrite reumatóide (AR). Estudos na população geral sugeriram que além da inflamação existe uma participação patogênica da auto-imunidade na aterosclerose e discutem a possível associação dos anticorpos contra fosfolípides e proteínas de choque térmico (Hsp). O objetivo deste estudo foi investigar a presença de anticorpos contra fosfolípides, beta2-glicoproteína 1 (beta2-gp1), lipoproteína lipase (LPL) e Hsp em pacientes com AR e avaliar a associação entre estes anticorpos com a presença de aterosclerose subclínica de carótidas. Métodos: Anticorpos contra cardiolipina (aCL) IgG e IgM, beta2-gp1 IgG, IgM e IgA , Hsp 60 e Hsp 65 foram testados por ELISA em um grupo de 71 pacientes com AR comparado com 53 indívíduos controles não portadores de AR, de idade e sexo similar. Foram excluídos os pacientes com HAS, diabetes melitos e os fumantes em ambos os grupos. Níveis de lipoproteínas, parâmetros clínicos da AR, questionário de avaliação de saúde (HAQ), escore de atividade da doença (DAS) 28, velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR) foram avaliadas. A associação entre a presença dos anticorpos aCL, beta2-gp1, Hsp 60 e Hsp 65 com os parâmetros clínicos de atividade da doença, com a presença das placas de aterosclerose e com a medida da espessura íntimomedial (IMT) da carótida comum, usando ultra-som (US) modo B de alta resolução foram pesquisadas. Resultados: A idade média no grupo com AR foi 48,93 ± 12,31 vs. 45,37 ± 9,37 no grupo controle saudável (p = 0,20); 90,1% no grupo com AR eram do sexo feminino vs. 86,8% no grupo controle (p = 0,56); índice de massa corporal (IMC) foi 25,72 ± 4,57kg/m² no grupo com AR vs. 26,40 ± 4,52kg/m² no grupo controle (p = 0, 69); Os níveis de colesterol, LDL, triglicerídeos e a relação CT/HDL não foram diferentes quando comparamos os 2 grupos (p > 0,05)...

Purpose: Many questions remain unanswered about the causes of accelerated atherosclerosis in patients with inflammatory systemic diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Some studies have suggested the role of autoimmunity besides inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis in general population and have also discussed the possible association with antibodies directed to phospholipids and heat shock proteins (Hsp). The aim of this study was to investigate the presence of antibodies against phospholipids, beta2-glycoprotein1 (beta2-gp1), lipoprotein lipase (LPL) and Hsp in RA subjects and evaluate the association between these antibodies with the presence of subclinical carotid atherosclerosis. Methods: Tests to antibodies against cardiolipin (aCL) IgG and IgM, beta2-gp1 IgG, IgM and IgA ,Hsp 60 and Hsp 65 were done by ELISA test in a group of 71 RA subjects compared with 53 age and sex-matched non-RA subjects. Smoking, diabetic and hypertensive patients were excluded in both groups. The lipoprotein levels, clinical parameters of RA, Health Assessment Questionnaire (HAQ), Disease Activity Score (DAS) 28, Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) and C-Reactive Protein (CRP) were evaluated. The association between the presence of antibodies against cardiolipin, beta2-gp1 and Hsp 60 and 65 with the clinical parameters of disease activity in RA, and with the presence of plaques and mean intimo-medial thickness (IMT) of common carotid using high-resolution B-mode ultrasound were assessed. Results: Mean age in RA group was 48.93 ± 12.31 vs. 45.37 ± 9.37 in healthy control group (p = 0.20); 90.1% were women in RA group vs. 86.8% in healthy control (p = 0.56); body mass index (BMI) were 25.72 ± 4.57 in RA group vs. 26.40 ± 4.52 in healthy control (p = 0.69). The levels of cholesterol, LDL, triglycerides, CT/HDL didn t have difference between the two groups (p > 0.05)...